TGF‑β در سرطان روده بزرگ یک سد ایمنی دوگانه می‌سازد؛ با نقص در جذب سلول‌های T و هدایت ماکروفاژهای سرکوب‌کننده ایمنی SPP1⁺

موضوعات

• سرطان روده بزرگ
• نظارت ایمنی
• متاستاز

چکیده

سیگنالینگ فاکتور رشد تبدیل‌کننده β (TGF‑β) در میکرومحیط تومور، پیش‌بینی‌کننده مقاومت در برابر مهارکننده‌های نقطهٔ کنترل ایمنی (ICB) است. اگرچه مهار TGF‑β در مدل‌های موش‌دار سرطان کارایی ICB را افزایش می‌دهد، اما آزمایشات بالینی تاکنون مزایای واضحی نشان نداده‌اند؛ این مسأله ضرورت درک بهتر نقش‌های تنظیم‌کننده ایمنی این مسیر در بسترهای مختلف بیماری را برجسته می‌سازد. با استفاده از مدل‌های موشی سرطان پیشرفته روده بزرگ و داده‌های به‌دست آمده از بیماران، نشان می‌دهیم که TGF‑β ایمنی ضدتومور را در متاستازهای کبدی در سطوح متعدد مختل می‌کند. این مولکول مستقیماً بر سلول‌های T اثر می‌گذارد و جذب سلول‌های حافظه CD8⁺ از محیط پیرامونی را مسدود می‌کند؛ در نتیجه کارایی ICB را محدود می‌سازد. به‌طور همزمان، TGF‑β ماکروفاژهای مرتبط با تومور را هدایت می‌کند تا با القای بیان SPP1، گسترش کلونال سلول‌های T تازه‌وارد را سرکوب کنند. این پروتئین ماتریکس خارج‌سلولی باعث انباشت کلاژن و تجمع ماکروفاژهای تومورال و فیبروبلاست‌ها می‌شود و نهایتاً منجر به مقاومت در برابر ICB می‌گردد. نتایج ما نشان می‌دهد که چگونه TGF‑β سازوکارهای سرکوب‌کننده ایمنی را در میان سلول‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی هماهنگ می‌سازد تا متاستاز را تقویت کند و مسیرهای جدیدی برای بهبود ایمونوتراپی در سرطان روده بزرگ ارائه می‌دهد.

دسترسی به داده‌ها

آرایه‌های بیان و داده‌های RNA‑seq تحت کد دسترسی GSE272376 در پایگاه داده Gene Expression Omnibus در دسترس هستند. ماتریکس‌های شمارش برای آزمایش‌های تک‌سلولی RNA‑seq تحت کد دسترسی GSE273148 در Gene Expression Omnibus بارگذاری شده‌اند. داده‌های منبع همراه این مقاله ارائه شده‌اند.

دسترسی به کد

در این مطالعه کد جدیدی توسعه نیافته است. برنامه‌های مورد استفاده برای پردازش و تجزیه و تحلیل داده‌ها در بخش مربوط به روش‌ها توصیف شده‌اند. برای اطلاعات بیشتر و درخواست منابع، مواد زیستی (MTOs) و واکنش‌گرها، لطفاً به نویسندگان مسئول مراجعه کنید.